BE 시험의 통계 분석에서 주의해야 할 점.

2x2 crossover BE test

분할 투여 안하는 경우

• PE - point estimates

PROC MIXED DATA=DATA; 
    CLASS SEQ SUBJ PRD TRT;
    MODEL LNAUCL = SEQ SUBJ PRD TRT /DDFM=SATTERTH;
    RANDOM SUBJ
    ESTIMATE 'T-R' TRT -1 1 /CL ALPHA=0.1;
    ODS OUTPUT ESTIMATES=ESTIM;
RUN;

• PROC MIXED와 PROC GLM의 가장 큰 차이 : SUBJ가 Random effect인가 아닌가..

• Anova table을 구하려면 PROC GLM을 써야 함.

• SUBJ(SEQ) - interindividual variability - 항상 유의하다. 오히려 유의하지 않으면 이상한것.

• EMS(Estimated Mean) - Balanced 되어 있지 않아서 계수가 정수가 아님.

• MSE를 error term으로 했을때를 보면 안됨. Sequence nesting되어 있기 때문. Sequence에 대한 F value 작아서 pooling해도 되지만, 규정상 하면 안됨

• 로그스케일이기 때문에 추가적으로 exponentiate해서 Geometric mean ratio의 PE, LL, UL를 구할 수 있다.

• SAS macro

OPTIONS SYMBOLGEN = YES

%MACRO BETEST(BEDATA,VARNAME);
&BEDATA
&VARNAME
%MEND BETEST;

• 위 코드에서 SYMBOLGEN 은 로그 창에서 변수가 올바로 입력되었는지를 보는 것에 도움을 줍니다.

매크로를 부를때는 다음과 같이 합니다.

%BETEST(XDATA, LNCMAX);
%BETEST(XDATA, LNAUCL);

• PROC MIXED는 중간에 탈락한 사람들도 다 쓴다. PROC GLM은 처리를 못합니다.
• 비교하는 것은 Average BE, population BE(분산을 비교), individual BE(더 자세하게 봅니다)
  • population BE - Prescribability(분산이 커지는지를 보는 것입니다)
  • individual BE - Switchability(계속 먹고 있는 사람에게 바꿔서 줄 수 있겠는가를 봅니다)
• 군당 최소 12명이상 하는 것이 관례화 되어 있다. 하지만 80% Power Sample size
• 90% CI for Ratio - 여기에는 100을 곱하면 안된다. Ratio에는 곱하기를 하지 않는다.

분할 투여하는 경우

아슬아슬하게 기준을 충족하지 못하는 경우에 추가 임상시험을 해야 합니다. 생동에서 추가 임상시험 규정을 잘 알아야 합니다.

1. CONSISTEST = CONSISTENCY 합쳐도 되는가?
   • MSE1, MSE2 에 대해서 F.test해서 유의하지 않아야 한다.
   • Interaction term을 test해라. (STUDY * TRT) T1, R1, T2, R2
     • SUBJECT(ADM*SEQUENCE)
     • RANDOM ADM ADM이 fixed or random effect? - 교수님 생각엔 random effect
2. EQVTEST

• 2차 효과를 빼고 돌려볼 수도 있습니다.
• “Consistency test를 하고 괜찮았으므로 합쳤습니다”

Discussion & Conclusion

• 요즘엔 WNL에서도 BE data를 처리해줍니다만 average BE 외엔 신뢰도에 의문이 생깁니다.
• SAS에서 /TEST를 쓰는 이유
• 역로그 변환을 해야 한다.

Tmax

• Wilcoxon Signed-Rank Test (Non-parametric test)
• Hodges & Lehmann Estimate 방법을 써야 함.

$$\mu_R$$

뮤알 - 80% ~ 120%